(资料图片仅供参考)

文｜《中国科学报》记者 刘如楠
在35岁这年，罗敏定下了人生方向，“这辈子就想做科研”。随即，她选择到美国西南医学研究中心深造。
这不是一个常人眼中的“好时机”。彼时，罗敏已经博士后出站，在深圳一家事业单位有着稳定的工作，并且有一个3岁的女儿。
10年后的45岁时，已是复旦大学生物医学研究院研究员的罗敏，和同为研究员的丈夫卢智刚，以通讯作者身份，于2023年9月发表了他们人生中的第一篇Nature论文，找到了肿瘤免疫治疗的新靶点。
提到“年龄门槛”，罗敏说：“人能找到自己喜欢做的事，不管多大年龄，什么时候都不算太晚。”
罗敏和卢智刚

夫妻搭配，各取所长

这篇Nature论文的另外两位通讯作者是复旦大学生物医学研究院研究员高海、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员赵允。而想法，源自5年前。
当时，罗敏和卢智刚刚回国到复旦大学任教。他们共同建立起一个实验室，实验空间有限，所招的硕博生也有限。“客观条件逼着我们做减法，只做最想做、最擅长的课题。”罗敏说。
近年来，免疫检查点阻断疗法为许多陷入绝望的肿瘤病人带来了新的曙光。它通过阻断肿瘤细胞和免疫细胞之间的信号传导通路，激活免疫系统攻击肿瘤细胞。2018年，这一疗法还获得了诺贝尔生理学或医学奖。
然而，这种疗法在不同人群、不同肿瘤、不同个体中，疗效差异巨大。
人们发现，对于免疫治疗效果差的个体或肿瘤类型来说，在肿瘤部位，往往聚集了大量的髓系细胞，比如在肺腺癌细胞中，超过50%都是髓系细胞。它们被肿瘤利用，抑制机体的抗肿瘤免疫。这严重阻碍了现有的免疫疗法。
罗敏长期从事实体肿瘤、肿瘤免疫治疗的研究，她很想知道，髓系细胞究竟是怎么抑制免疫的？
在一起讨论研究、互相启发是罗敏和卢智刚多年来的习惯。听到这个问题，卢智刚也来了兴趣，他一直擅长研究细胞表面受体和配体的相互作用。
对于细胞来说，表面的膜蛋白就是它的“眼耳口鼻”，它通过膜蛋白感受外界的信号变化。那么，是什么感受器让髓系细胞产生了免疫抑制？
基于此，他们挑选了356个在髓系细胞上特异表达的膜蛋白受体，利用小鼠肿瘤模型进行CRISPR-Cas9体内筛选。
“我们发现，CD300ld排名最靠前。髓系细胞没了它，就会在肿瘤中显著减少。”罗敏说，这意味着，肿瘤最喜欢髓系细胞上的CD300ld受体。后续实验发现，敲除CD300ld可显著抑制多种继发性、原发性肿瘤恶化。”
既然已经锁定了这个配合肿瘤细胞“作案”的最活跃分子，下一步工作，便是搞清楚它是如何调控髓系细胞、抑制免疫，进而导致肿瘤恶化的。
罗敏和卢智刚

接力研究，找到肿瘤治疗新靶点

罗敏迫不及待地想推进这项研究，可生活的压力却让她不得不放慢实验的脚步。
刚回国的那一两年，她每天只能工作到晚上7点，接下来的时间都用来陪大女儿写作业。由于3岁出国、8岁回国，大女儿的中文几乎要从头开始学习。中文关过不去，除了英语，各科的学习都是难题。
“每天晚上，大女儿的作业要写到十一二点。孩子着急，我也经常抓狂。”罗敏说。

罗敏、卢智刚和两个女儿
就像是一场接力，7点之后的实验工作，全部留给了她的丈夫卢智刚。“当时大家都苦得不行，可回过头来看，那段日子成了我们经常开的玩笑。无论是生活还是科研工作，虽然辛苦，但我们的心贴得更紧了。”罗敏说。
在辅导作业的间隙，她的脑子常常会不自觉地切回研究中。这天，她收到丈夫发来的消息，“CD300ld受体在中性粒细胞中发挥作用！”
这意味着，他们在众多髓系细胞类型中圈定了其中一种——病理性激活的中性粒细胞（PMN-MDSCs）。正是CD300ld在PMN-MDSCs上的高表达，才使得免疫受到抑制。
眼看就要完整拼出整个调控机制的拼图了，罗敏和卢智刚把时间做了更细化的切割，在实验空隙见缝插针地完成指导学生、接送孩子、家务……
后来的研究显示，CD300ld通过STAT3-S100A8/A9轴调控PMN-MDSCs的募集和抑制免疫功能，敲除CD300ld可以活化体内肿瘤免疫微环境，从而产生广谱抗肿瘤效果。
“CD300ld作为抗肿瘤靶点，具有良好的安全性和有效性，有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点。”罗敏表示。
左起为卢智刚、赵允、王超雄（第一作者之一）、罗敏

3轮审稿，修改1年多，她焕然新生

对于有些人来说，35岁意味着“门槛”，它会让人变得紧张、谨慎。而对于罗敏来说，“35岁，是我人生的新起点，从那时到现在，我一直在蜕变。”
至今，她仍对决心出国时的状态记忆犹新。
在北京大学生命科学学院的14年中，罗敏一步步读到博士，又成为博士后、讲师。即便如此，她说自己也没那么确定走科研这条路。
而当转换赛道，入职深圳一家事业单位后，她感受到了前所未有的迷茫。单位有一套成熟的检测和诊断技术，她每天的工作就是更换不同样本进行检测。
经过3年的累积，她再也无法继续下去了。“我非常确定，这不是我想要的。自己思考问题、设计实验，再进行验证的过程，更能让我获得乐趣。”罗敏说。
选择出国深造，她的心态很平和，“我没太在意年龄门槛，没设定任何硬性目标，逼着自己一定要发多么好的论文，只是觉得那会是一个更好的环境，希望自己能有所收获。”罗敏说。
2022年初，罗敏、卢智刚等完成了最终的论文撰写，摁下了提交键。令他们没想到的是，两位审稿人对中性粒细胞的学术观点存在分歧，要同时获得他们的认可并不容易。
“最难的是第2轮审稿，原本以为第1轮已经基本回答了所有疑问，没想到第2轮的问题更尖锐。那段时间，我们反复讨论、推敲措辞，虽然回答只有短短几段话，但每一个词都琢磨了很久。”罗敏说。
这种压抑持续了3个月，她回忆：“不知道我们是怎么过来的，就像在黑暗中一点一点地爬，一直也看不见光。可突然到了一个临界点，心态豁然开朗，把所有的担子都卸下来了。既然我们已经尽了100%的努力，就算最终看不到光也没有遗憾了。”
终于，时间来到了今年5月，罗敏也迈入了45岁，邮箱里传来了文章接收的消息。她和卢智刚立刻拉上了几个朋友，出去喝酒庆祝。
“经历过3轮审稿，尤其是第2轮的黑暗时刻，我自己得到了焕然新生。45岁，又进入了人生新的篇章。”罗敏说。
罗敏、卢智刚实验室合影
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06511-9

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